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百度推出LinearDesign,全球首个mRNA疫苗不稳定性解决方案,仅需16分钟

2020-05-14 13:26 点击:17次 新冠病毒 发现 冠状病毒 数据 mini bac Aria

原标题:百度推出LinearDesign,全球首个mRNA疫苗不稳定性解决方案,仅需16分钟 来源:量子位

Original 关注前沿科技 量子位 十三 发自 凹非寺 量子位 报道 | 公众号 QbitAI

新冠疫情全球流行,疫苗研制成为当务之急。

mRNA作为一种全新的疫苗类型,能够快速大规模生产, 因此成为科学家们攻克的主阵地之一。

新冠疫情爆发后,RNA设计领域世界知名专家、斯坦福大学生物化学系Rhiju Das教授关注到疫苗研发存在的一个非常棘手的问题:

找到一个既具有稳定二级结构,而且还有效的mRNA疫苗。

有多难?

首先是稳定性,mRNA疫苗“脆弱”到在保存、运输过程中,就有可能因为降解而失效。

然后是有效性,需要找一个mRNA序列,能够翻译成特定的蛋白质(抗原)。

单是满足这两个条件,若是采用遍历的方式去寻找,那就需要查看10632个mRNA序列!

这是什么概念?用一台超级计算机来处理,即便一秒钟能计算一个新冠RNA序列的二级结构,哪怕是从宇宙诞生到现在(130-140亿年),连“潜在”mRNA序列的亿万分之一都没算到。

仅靠科研人员的力量是远远不够的,那就“全民参赛”吧!

于是乎,Rhiju Das教授便找到了百度,使用百度此前开源的LinearFold算法,搭建一个疫苗设计公开赛,让全民参与进来,以游戏的形式,边玩边找这个mRNA。

但正如刚才提到的,搜索空间是异常庞大,难道就没有办法在相对节省人力的情况下,就能够设计出满足条件的mRNA疫苗序列呢?

这个可以有。

现在,(可能)“拯救世界”的新算法,LinearDesign,来了!

LinearDesign:最快16分钟完成mRNA疫苗序列设计

其实,回顾近二十年的历史,随着全球化和城市化的深入发展,全球疫情爆发周期越来越短——从2002年的SARS,到2012的MERS,再到现如今的新冠病毒

面对一次又一次的冠状病毒的侵袭,快速研制出特定疫苗成为了解决问题的一种途径。

那么,在mRNA疫苗如此庞大的搜索空间面前,LinearDesign又能起到什么作用?

针对新冠病毒的mRNA疫苗序列,通常是以自然界存在的新冠刺突蛋白对应的mRNA段为基础,经过一些改动后作为备选序列。

但是这样的序列其二级结构通常是不够稳定的。如下图(A)展示的是新冠病毒刺突蛋白对应的mRNA二级结构,其能量为-967.8 kcal/mol。

△图A

这一能量衡量了mRNA二级结构的稳定性,能量越低(越负)表明越稳定。

mRNA由多个核苷酸(共四种,分别是A、U、C、G)串联而成,蛋白质由多个氨基酸(共21种)串联而成。每三个核苷酸(称为一个密码子)翻译成一个蛋白质。显而易见,三个核苷酸共有4的三次方共64种组合,那么必然有多个密码子对应一个氨基酸,也就是说有很多mRNA序列都可以翻译成同一个蛋白质(抗原)序列。具体来说,新冠病毒刺突蛋白(抗原)共有1273个氨基酸,能翻译成刺突蛋白的mRNA序列有10的632次方之多。如下图所示:

在保持翻译成的蛋白质不变的前提下,还可以选择其他的序列作为mRNA疫苗序列。下图(B)展示了从1万个随机序列中选取的能量最低的序列,能量为-1149.8 kcal/mol。

△图B △图B

这一序列能量比Wildtype低一些,但是也并不是能量最低的序列。

那么能量最低的序列什么样子,其能量可以低到多少?有请LinearDesign算法来回答这个问题。

下图(C)便是LinearDesign设计出来的序列二级结构,其能量为-2477.7 kcal/mol,比A、B低一倍还多。

△图C

它的二级结构非常紧密,几乎所有的碱基都形成了碱基对。而碱基对越多,通常能量越低,结构越稳定。

从上面对比图可以看出,在新冠病毒的刺突蛋白序列上的计算机模拟实验表明,LinearDesign算法可以设计出比Wildtype序列稳定得多的结构,而且设计时间只需要1个半小时。

如果采用线性时间近似,所需时间可以进一步缩短到16分钟, 而相比于最稳定序列,线性近似算法设计出的序列与其能量仅相差0.6%。

上图对比了刺突蛋白的野生型mRNA、随机生成的mRNA序列、以及LinearDesign设计序列的稳定性和蛋白质表达水平。图中横坐标是衡量稳定性的参数MFE,越低越好;纵坐标是衡量蛋白质表达水平的参数CAI,越高越好,所以处于左上方的序列既稳定又能翻译更多蛋白质(抗原)。

野生型和随机生成的序列都集中在右下方,而LinearDesign设计的序列在左上方。其中最左侧的点是LinearDesign设计出的最稳定的序列,其MFE为-2477.7 kcal/mol. 而随着调整lambda值(一个平衡MFE和CAI的超参数),可得到一条淡蓝色的曲线,这个曲线就是所有满足条件的mRNA 序列中最优序列上界。粉色的曲线是近似算法设计出的序列,可以看到它和精确算法找出的序列(淡蓝色曲线)非常接近,但设计时间大大缩短。

更重要的是,LinearDesign不仅有助于解决当下的新冠病毒问题,更是适用于所有的mRNA疫苗。

那么,LinearDesign到底是如何做到这点的呢?

LinearDesign原理:降低搜索空间至多项式级

主要面临的问题,就是如何解决如此庞大的搜索空间。

LinearDesign通过动态规划算法,来将这一问题的搜索空间从指数级降低到多项式级。

具体来说,首先用确定有限状态自动机(DFA)来表达氨基酸和蛋白质,这样不同位置上密码子的选择就可以抽象为计算理论中常用的DFA图。

如下图,分别把三种氨基酸(A: methionine, B: valine, C: serine)以及终止密码子(D)抽象为DFA图。

在此基础上,将氨基酸的DFA串联起来,即可得到一段蛋白质序列的DFA图。如下图是示例序列“methionineleucine stop” 的DFA图。

在有了DFA图后,要通过DFA找出二级结构最稳定的mRNA序列。

这里借用了计算语言学中常用的一个工具,随机上下文无关语法(SCFG)。RNA二级结构可以通过SCFG构建语法树来表示。

mRNA疫苗序列设计优化问题实际上是将单个RNA序列的二级结构计算(RNAfolding)推广到多个RNA序列。

在用DFA抽象表示多个RNA序列后,研究人员通过取DFA与SCFG的交集,来从多个mRNA序列中找到具有最稳定二级结构的序列。

下图给出了一个具体的例子,通过DFA和SCFG相交,生成出序列“methionine leucine stop”最优的mRNA序列为“AUGCUGUGA”。

除此之外,研究人员还在此基础上,对算法做了如下扩展:

借用LinearFold思想,进一步将计算复杂度从三次方复杂度降低到线性,大幅度缩短设计mRNA序列所需要的时间;

从提供一个最优的mRNA序列,到可以提供前k个次优的mRNA序列作为备选。疫苗公司可以在这些备选中选出最适合生产的疫苗序列;

同时优化二级结构稳定性和蛋白质表达效率,设计出稳定性好、蛋白质表达效率高的mRNA疫苗序列。

CoV-Seq:数据、工具都呈上,大家一起来抗疫

解决了寻找稳定、有效mRNA之后,对于科学家来说其实还存在一个困扰。

为了了解新冠病毒的进化和各个基因的功能,科学家们需要从不同年龄段、性别、种族和疾病阶段的患者身上收集SARS-CoV-2基因组并进行全基因组测序。

然而,公共存储库每天都在迅速发布基因组序列,每周有成千上万的新序列。

那么,问题就来了:

为了跟上最新发展,科学家需要经常下载并重新整理新的数据集,这可能会花费大量时间和精力。

另一方面,对于生物信息学知识有限的科学家可能会发现,当他们拿到新序列时,很难快速有效的进行分析。

而且,目前没有可以自动注释SARS-CoV-2基因和基因突变的软件。

因此,百度开发了CoV-Seq分析平台来解决上述问题。

CoV-Seq由几个组件组成。

数据分析工具,该工具接受FASTA格式的序列并生成VCF格式的突变数据。工具会自动过滤低质量的序列并删除重复的序列,执行序列比对,调用并注释遗传变异。

Web界面,无需任何编程即可快速分析自定义序列,包括交互式基因组可视化以及可供下载的分析结果。

独立脚本,以允许在本地计算机上进行高吞吐量的处理。

CoV-Seq分析平台的论文已经上线:

进击的计算生物学硬实力

百度研究院开展RNA二级结构领域的研究,其实是在2018年刚刚开始。

但就是在这短短的2年时间里,百度研究院RNA团队,除了此次的LinearDesign外,还推出了LinearFold、LinearPartition,研究成果相继被计算生物学领域顶级会议ISMB接收,引起业内的关注。

这也足以体现百度在生物计算研究领域的技术实力。

正所谓能力越大,责任越大。面对突如其来的疫情,百度于1月份对外免费开放了可以大大提升新冠RNA二级结构分析速度的LinearFold服务,引起了全世界科研机关、防疫机构和生物医学公司的广泛关注,多家机构联系百度,提出了建立后续合作的意向。

现如今,在此基础上,百度再次发力,提出的LinearDesign能够大大减少寻找mRNA疫苗序列的搜索空间,还提供了CoV-Seq这样方便的工具平台,让研究人员能够加速科研的进展。

不仅如此,这样的技术、工具组合,还大大降低了上手的门槛。

那么,就快快加入“全民抗疫”这场战斗中,在LinearDesign的基础上从更多维度继续优化mRNA疫苗序列。说不定找到最优mRNA疫苗序列的,就会是你。

拯救人类的重任,就交给你啦。

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LinearDesign 论文地址:https://arxiv.org/abs/2004.10177

LinearDesign 网站链接:http://rna.baidu.com/