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《细胞》:癌基因ALK竟是胖瘦的开关!

2020-05-23 09:38 点击:11次 发现 数据 mini

来源:奇点网

我从来没想过,强力致癌基因ALK还会这样的形象出现在我的面前。

今天,顶级期刊《细胞》杂志刊登了澳大利亚科学院Josef M。 Penninger团队,联合瑞士Nestle健康科学研究所Nele Gheldof和Jorg Hager团队做出的重要研究成果。

他们发现ALK基因中的一个突变,竟然与健康年轻人体型消瘦,怎么都吃不胖相关。他们随后在模式动物中做的遗传学研究发现,下丘脑神经中表达的ALK,竟然能通过交感神经调控脂肪的分解。敲除ALK基因之后,即使让小鼠长期吃高脂饮食,依然长不胖[1]。

研究人员认为,他们的研究表明,癌基因ALK还是个“瘦身基因”

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▲ 论文首页截图

如果你留意观察,在你周围一定有这样两类人:一类无论怎么少吃多运动都不见瘦;另一类无论怎么多吃不运动都长不胖。这两类人互相嫉妒。

Penninger等注意到,目前已经有很多关于肥胖的研究,也发现了很多与肥胖有关的基因位点,不过只有屈指可数的几个基因被证实是肥胖易感基因;此外鲜有研究探索体型消瘦的遗传学问题

Penninger团队决定走鲜有人走的那条路,去探索下瘦子为什么总是那么瘦的问题。说不定能曲线解决胖子们的烦恼。

Penninger等找到了爱沙尼亚生物库(EGCUT),从中提取了两类年龄在20到44岁之间的人的数据:一类是瘦子,他们是BMI持续在处于最低的6%,且没有进行性脂肪营养不良和神经性厌食症等疾病的人,经过年龄和性别的调整,这部分人的BMI通常在18以下;第二类是对照组,BMI在30-50百分位数之间。

最终,瘦子有881人,仅占整个数据库的1.9%左右,这说明这类人真是不多。对照组有3173人。

随后研究人员就基于上面的数据,开展GWAS研究。通过一番比对分析,最终找到了5个与体型消瘦有关的变异位点。有两个位于基因之间(ICE1MED10FOSTMED10之间),两个位于基因里面(DEPTORALK),另外一个在一个未定性的长非编码RNA里面。

无论是谁,看到上面的五个基因位点都会大吃一惊。因为大名鼎鼎的癌基因ALK竟然赫然在列。

显然,ALK的出现,也吸引了Penninger团队的注意。他们迅速分析了ALK这种变异在其他人群中的情况。结果发现除了非洲血统的人群比较少见之外,欧洲、亚洲和美洲人群中都算比较常见

考虑到之前关于ALK的研究主要涉及到癌症,科学家对ALK是否存在其他生理功能几乎一无所知,Penninger团队察觉,他们的这个发现,或许能让我们对ALK有全新的认知。

为了心里能有个底,Penninger团队首先基于RNAi技术,在能快速生长和繁殖的果蝇中迅速做了个验证实验。沉默果蝇的ALK基因之后,果蝇的甘油三酯水平显著降低,代谢调节也出现异常

随后,研究人员又在这个数据库,以及其他的数据库中做了深入的关联分析,发现上面挖到的5个基因位点里面,只有两个与代谢性状相关。让研究人员感到兴奋的是,ALK的变异位点,居然与BMI、血浆甘油三酯水平、血浆低密度脂蛋白胆固醇水平、葡萄糖平衡、血浆脂蛋白水平和糖化血红蛋白等多个代谢性状密切相关。

如此看来,ALK这个基因真的有可能与长不胖有关系。小鼠实验可以安排上了。

我这里简单介绍一下ALK,熟悉的朋友可以跳过不看。

ALK的中文名叫间变性淋巴瘤激酶,它最早是因为和其他的基因发生重排出现过度激活,导致肿瘤的发生才被科学家揪出来的。

目前科学家已经在包括神经母细胞瘤和非小细胞肺癌在内的多种肿瘤,发现了20多种ALK重排和突变[2]。ALK重排目前是治疗癌症的一个重要靶点,相关药物已经投入临床使用

由于ALK主要在大脑中表达,因此它也被认为在神经系统的发育和功能中发挥很重要的作用。但遗憾的是,ALK基因被敲除的小鼠,除了出现了微妙的行为变化之外,其他各方面似乎都没有观察到显著的变化

只有一个研究记录到ALK缺陷型小鼠体重似乎出现下降[4],但是做这个研究的科学家没有太关注这个现象。这也就给Penninger团队留下了一个深入研究ALK生物学功能的机会。

于是Penninger和他的同事们构建了ALK基因缺陷型模式小鼠。他们发现这种缺陷型小鼠,在各方面与野生型小鼠相比,确实没有显著的差异。各方面都正常,说明敲除ALK基因对小鼠的生理和生命活动没有影响,或者影响甚微。

不过,用正常饮食喂养一段时间之后,ALK基因缺失小鼠更瘦,脂联素(脂肪细胞分泌的一种胰岛素增敏激素)水平增加,血糖平衡也有所改善;不过小鼠的食物摄入量和活动量与野生小鼠相比没什么显著差异。

为了检验ALK基因缺失小鼠是不是怎么都吃不胖,Penninger团队给这些小鼠喂了16周的高脂食物,让它们吃进去的热量超标。

让研究人员感到兴奋的是,敲除ALK基因有很强的抗肥胖作用ALK基因正常的小鼠像吹了气一样,而没了ALK基因的小鼠,身材保持的非常好。

研究人员还注意到,即使是小鼠只出现一个ALK等位基因缺失,仍有很好的抗肥胖作用。这就意味着这里面还有个基因剂量效应。不过这种情况下保护作用究竟有多少,研究人员没有给出具体数据。

MRI分析显示,与正常小鼠相比,ALK基因缺失的小鼠瘦肉质量正常,只是脂肪大量减少了,而且脂肪细胞也比较小。不过缺失小鼠和正常小鼠食物的摄入量没有差异,肠道对营养的吸收也没有差异。

为了解开ALK缺失小鼠抗肥胖的原因,Penninger和他的同事分析了小鼠的能量支出(EE)状况。没了ALK基因之后,小鼠每日能量支出显著升高

原来吃进去的都产热了~

ALK又是如何调节机体产热的呢?

在本研究中,Penninger团队发现,ALK主要在小脑,特别是下丘脑中枢神经中表达,其他与代谢有关的组织器官几乎检测不到ALK的表达。这也与之前的研究类似。

深入的研究发现,消除下丘脑神经元产生的ALK,会促进交感神经产生更多的去甲肾上腺素(NE)。研究人员也在身体偏瘦的人群中[5]发现去甲肾上腺素水平升高的现象。

而去甲肾上腺素的功能早就有相关的研究,它一方面可以诱导脂肪组织中的脂肪分解[6],另一方面还可以促进脂肪组织褐变[7],变成燃脂的棕色脂肪。Penninger和他的同事在本研究中也证实了这两点。

最后来总结一下,这个研究从多个角度证明了ALK是个瘦身基因,ALK的失活突变会让哺乳动物对肥胖产生抵抗力。这主要是通过作用于交感神经,促进脂肪的消耗实现的。

由于目前靶向ALK的抑制剂已经用于治疗癌症,Penninger表示,他们将来会研究这些药物是否有减肥效果[8]。

尽管如此,奇点糕还是强烈不推荐大家去尝试。这毕竟是个基础研究,离临床应用还有很大的距离。退一万步说,ALK抑制剂可是抗癌药呢~

不过,如果大家已经做过基因检测的话,不妨去看看自己的ALK有没有携带这个突变,或者其他的失活突变。

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